Infección intranasal con herpes simplex tipo 1. Un modelo de neurodegeneración

Resumen

Las infecciones con el virus herpes simplex tipo 1 (HSV-1) son muy comunes en el ser humano. Durante la infección primaria el virus permanece latente en el ganglio del trigémino (TG).Por tanto, se requiere una respuesta inmune específica para el establecimiento de la latencia vírica con ausencia de infección. Nuestro objetivo fue estudiar qué células inmunes se movilizan para la inactivación infectiva del HSV, así como analizar la posible neurodegeneración inducida por HSV-1, ya que se ha sugerido una posible implicación de las infecciones virales como causa de las enfermedades neurodegenerativas. Par nuestro estudio empleamos ratones C57BL/6J de 18 semanas de edad. Cada ratón recibió una sola inyección de 1x106 unidades formadoras de placa (ufp) de HSV-1 (cepa KOS) siguiendo dos vías posibles de inoculación: intraperitoneal o intranasal. Los controles fueron inoculados con solución salina. Todos los animales fueron sacrificados 5.7 días después de la infección. Las diferencias estadísticas entre los grupos fueron determinadas mediante la prueba de ANOVA (* p <0.05). El análisis post-mortem reveló una hipertrofia significativa a nivel macroscópico, tanto en el bazo y los ganglios linfáticos de los animales infectados por vía intranasal. Inmunohistoquímicamente también hubo un aumento significativo en la expresión de linfocitos en estas estructuras que se correlaciona con la alta presencia viral detectada mediante análisis con PCR. En el TG, tras la infección intranasal, se observó una infiltración específica de linfocitos CD8 + y una significativa pérdida neuronal. El análisis del suero mostró una mayor presencia viral y un aumento significativo de IFN- en los niveles del suero de ratones infectados por vía intranasal. Por último, demostramos que existe una correlación negativa entre las interacciones celulares entre linfocitos T CD8+-neurona y el número de neuronas en el TG. Dependiendo de la ruta de la infección por HSV-1, se induce una respuesta inmune diferente, lo que indica que este factor es crucial para la infectividad viral y la consecuente activación del sistema inmune en el modelo murino. A nivel macroscópico observamos una hipertrofia significativa tanto en el bazo como en los ganglios linfáticos de los animales infectados por vía intranasal, en comparación con los animales infectados por vía intraperitoneal y el grupo control, lo que, al estar directamente relacionado con el aumento del número de células inmunes, sugiere que, tras la infección por vía intranasal, el virus es capaz de alcanzar los ganglios del trigémino con una titulación vírica lo suficientemente grande como para ser significativamente infectivo. De igual manera, tras la infección intranasal con HSV-1 se produce un aumento significativo en la expresión de linfocitos en el ganglio trigémino, ganglios linfáticos y el bazo. Esto demuestra que la vía intranasal es la vía más infecciosa en la infección por HSV-1, siendo capaz de provocar una mayor respuesta inmune que la inyección intraperitoneal, lo que indica que el número de partículas virales y la proximidad a la zona trófica son factores cruciales en la efectividad de la infección. Hay una infiltración específica de linfocitos T CD8 + en el ganglio trigémino tras la infección intranasal, en contraste con la dinámica de los linfocitos CD4 +, los linfocitos T CD8+ parecen ser las células inmunes específicas que se movilizan y extravasan en el área infectada tras la infección por HSV-1. Los linfocitos T CD8+ interactúan directamente con las neuronas en el ganglio trigémino lo que, asociado con un aumento significativo en los niveles de IFN- en el plasma, sugiere una función citolítica de las células T CD8+ en la pérdida neuronal. Estas sinapsis inmunológica entre las células T CD8+ y las neuronas en el ganglio del trigémino, parecen ser cruciales para la eliminación y/o el control de la infección por HSV-1. Finalmente, concluimos que la infección neuronal por el HSV-1 podría ser considerado como un buen modelo de neurodegeneración inducida por el sistema inmune en el ratón, y podría ser utilizado para probar nuevos tratamientos farmacológicos, ya que provoca una pérdida de neuronas localizadas y específicas en las que están implicadas células inmunes específicas. El neurotropismo del HSV-1 sugiere que puede ser utilizado como un vector viral para la terapia con mayor efectividad que otros vectores ya que, inoculado por la vía neuronal, alcanza un mayor espectro de infectividad en el sistema nervioso central. Estos resultados podrían ser importantes para comprender el papel de las infecciones virales y el sistema inmunológico en la inducción de las enfermedades neurodegenerativas invalidantes, que se caracterizan por respuestas inflamatorias que se derivan de la activación de las células cerebrales locales e inflamatorias (microglia, astroglía) y la adaptación sistémica del sistema inmune.