Implicación de pitx2 en la especificación del eje izquierda-derecha

Resumen

La presente Tesis Doctoral analiza el papel del gen Pitx2 en el establecimiento de la asimetría corporal izquierda-derecha, Se inicia con un estudio descriptivo del patrón de expresión de Pitx2 durante el desarrollo embrionario en pollo y ratón. Pitx2 presenta un patrón pleiotrópico de expresión que está muy conservado en ambos modelos embrionarios. Pitx2 se expresa de manera asimétrica en el mesoderno lateral. Esta expresión asimétrica permance durante el desarrollo posterior y se continúa en los derivados del mesodermo lateral. Se analiza asimismo, el patrón de expresiónPitx2 durante el desarrollo cardíaco. El estudio funcional comienza con el análisis de los mutantes murinos iv/iv que cursan con alteraciones de la lateralidad. Se demuestra que las alteraciones de la expresión de Pitx2 en estos mutantes se correlacionan con las alteraciones de la lateralidad. Se realizan experimentos de expresión ectópica de elementos que interviene en la cascada génica que controla la lateralidad, con la aplicación ectópica de activina, Sonic hedgehog y nodal. Los resultados demuestran que: 1- Pitx2 está regulado por estos factores 2- Pitx2 pertnece a la vía de señalización izquierda-derecha 3- Pitx2 interviene enla fase más tardía de dicha señaización, subrogado a nodal. Finalmente, se analiza mediante experimentos de hibridación insitu y de RT-PCR la posible expresión diferencial de las distintas isoformas de Pitx2; se concluye que la expresión asimérica izquierda es debida exclusivamente a la isoforma c. El trabajo demuestra que Pitx2 participa enla fase taradía de la vía de señalización que controla la asimetría corporal izquierda-derecha.