Importancia del ratio ERα/ERβ en la función mitocondrial y el estrés oxidativo en el cáncer de mama. Influencia de la genisteína y la UCP2 en la eficacia de los tratamientos antitumorales

Resumen

El cáncer de mama es una de las enfermedades más comunes en los países desarrollados. Este cáncer suele ser hormonodependiente, es decir, se ve influenciado por la presencia de hormonas como el 17β-estradiol (E2), el estrógeno más abundante en las mujeres, que ejerce sus efectos en las células mediante su interacción con los receptores estrogénicos (ER), ERα y ERβ. El ERα presenta funciones relacionadas con la proliferación celular, mientras que el ERβ tiene efectos citostáticos y de diferenciación celular. Así pues la ratio ERα/ERβ podría influir en el desarrollo y la progresión del cáncer de mama. Además, la genisteína, un fitoestrógeno natural presente en la soja, puede unirse a ambos ERs modulando la expresión génica en las células de cáncer de mama. La funcionalidad mitocondrial juega un papel crucial en el cáncer a través de la modulación del estrés oxidativo. Así, una menor funcionalidad mitocondrial se ha asociado a una mayor producción de especies radicales de oxígeno (ROS), lo que podría suponer un incremento en la proliferación celular. Sin embargo, un aumento excesivo en los niveles de ROS podría provocar la muerte celular si los sistemas antioxidantes de la célula no son capaces de contrarrestar estos ROS, dañando las macromoléculas. Una las proteínas que forman parte del sistema antioxidante de la célula es la proteína desacoplante 2 (UCP2), cuya función es disipar el gradiente protónico en la membrana interna mitocondrial, reduciendo así el estrés oxidativo. Los objetivos de esta tesis fueron los siguientes: 1) estudiar cómo afecta la ratio ERα/ERβ a la función y dinámica mitocondrial después del tratamiento con concentraciones fisiológicas de E2 y genisteína, 2) investigar si la presencia del ERβ podría suponer un factor de resistencia a tratamientos antitumorales como el cisplatino, el paclitaxel y el tamoxifeno, cuyo mecanismo de acción es la generación de estrés oxidativo en las células cancerosas para provocar la muerte celular, 3) examinar si el silenciamiento de la UCP2 podría suponer un tratamiento adyuvante en el cáncer de mama, 4) analizar la posible interferencia de la genisteína en la eficacia de los tratamientos antitumorales. Los resultados obtenidos en esta tesis muestran como la presencia y estimulación del ERβ incrementó la funcionalidad y dinámica mitocondrial en líneas celulares de cáncer de mama tratadas con E2 y genisteína, sugiriendo que una baja ratio ERα/ERβ favorecería la resistencia de las células de cáncer de mama a tratamientos citotóxicos a través de una mejora de la funcionalidad mitocondrial, con la consiguiente reducción en la producción de ROS. Con la excepción del tamoxifeno ya que la presencia en las células del ERβ únicamente determina el tipo de respuesta a este compuesto, apoptosis o autofagia. El silenciamiento de la UCP2 produjo un aumento de la muerte celular por autofagia en las células tratadas con cisplatino y, especialmente, con tamoxifeno, debido a un aumento drástico en la producción de ROS. Finalmente, la genisteína provocó una menor respuesta a los tratamientos antitumorales en las células de cáncer de mama con una elevada ratio ERα/ERβ, desplazando al E2 de los ERs, reduciendo así el estrés oxidativo. Además, en la línea celular de cáncer de mama con una baja ratio ERα/ERβ la respuesta al tratamiento con tamoxifeno mejoró en combinación con la genisteína a través de un aumento en los niveles de apoptosis y autofagia. En conclusión, los niveles de UCP2 y la ratio ERα/ERβ, así como la concentración de E2 y genisteína que estarían interaccionando con los receptores estrogénicos, juegan un papel fundamental en la respuesta de las células de cáncer de mama a los tratamientos antitumorales, modulando la funcionalidad mitocondrial y, por tanto, la producción de ROS.