Efectos de los Estrógenos, la Genisteína y la Leptina sobre el Estrés Oxidativo en el Cáncer de Mama. Importancia de la UCP2

Resumen

El estrés oxidativo es un desequilibrio entre la producción de radicales libres y los sistemas antioxidantes encargados de su neutralización. El resultado de este desequilibrio es la acumulación de daños en diversas estructuras celulares incluyendo el DNA. El cáncer se acompaña de un mayor estrés oxidativo a nivel celular, por este motivo, muchos de los tratamientos terapéuticos van dirigidos a aumentar los niveles citotóxicos de ROS, conduciendo a la célula tumoral a la apoptosis. Sin embargo, durante la tumorigénesis las células van adquiriendo una serie de características que permiten mantener la homeostasis de los ROS y desarrollar resistencia a los tratamientos antineoplásicos. El cáncer de mama es un tipo de neoplasia en la que el factor endocrino juega un papel relevante tanto en la etiología como en la evolución de la enfermedad. En esta tesis nos planteamos como objetivo estudiar los efectos del 17?-estradiol (E2), la genisteína y la leptina, como factores hormonales, sobre la modulación del estrés oxidativo en la carcinogénesis de mama. E2 es uno de los principales factores de riesgo en la iniciación y progresión de la enfermedad; la genisteína es uno de los fitoestrógenos de mayor actividad estrogénica y, por su parte, la leptina también ha mostrado efectos potenciadores sobre el cáncer de mama, considerándose a nivel epidemiológico como un posible enlace entre obesidad y cáncer. Para alcanzar estos objetivos se estudió: i) el efecto dual de E2 y genisteína sobre el estrés oxidativo en función de la dotación de ER? y ER? en líneas celulares de cáncer de mama (MCF-7 y T47D), y el estrés oxidativo en muestras de carcinomas ductales infiltrantes en función de la ratio de receptores estrogénicos; ii) la influencia de la leptina crónica sobre el estrés oxidativo y su respuesta al fármaco antineoplásico cisplatino en la línea celular MCF-7; y iii) la importancia de la UCP2 en la regulación del estrés oxidativo endógeno e inducido en las células MCF-7, así como, en líneas celulares de cáncer de páncreas con p53 mutado. Los resultados indican que E2 induce estrés oxidativo de forma dependiente de la dotación de ER?/ER?. Así, el aumento del estrés oxidativo, debido en parte a un descenso de los sistemas antioxidantes, está mediado por ER?. En cambio, la activación de ER? por la genisteína implica un menor estrés oxidativo y una mejor función mitocondrial, promovido por una respuesta antioxidante. En consonancia con el estudio in vitro, los carcinomas mamarios con una menor ratio ER?/ER? también mostraron una mayor respuesta detoxificante, favoreciendo la supervivencia celular. Por su parte, la leptina parece disminuir el nivel de estrés oxidativo basal, lo que podría jugar un papel en la adquisición de resistencia a los tratamientos anticancerígenos. El desacoplamiento mitocondrial mediado por UCP2 protege a la célula cancerosa del daño oxidativo, lo que posiblemente podría conferir citoprotección a través de la adquisición de quimioresistencia. En células de cáncer de páncreas, p53 mutado induce la producción de ROS debido a una disminución de UCP2, contribuyendo al crecimiento celular. En conclusión, los resultados de la presente tesis sugieren que tanto ER? como UCP2 podrían ser biomarcadores interesantes para conseguir una mejor caracterización del tumor en relación a su nivel de estrés oxidativo y la posible respuesta al tratamiento.