Evaluación estandarizada del potencial antiangiógénico del agonista dopaminérgico en el tratamiento de la endometriosis

Resumen

La endometriosis es una enfermedad crónica, de elevada prevalencia y etiopatogenia no claramente establecida, para la que no se dispone, actualmente, de un tratamiento seguro y eficaz a largo plazo. El establecimiento de la angiogénesis como uno de los requisitos fundamentales en la implantación y desarrollo de la enfermedad ha llevado a considerar los fármacos antiangiogénicos como una potencial diana terapéutica. Estos compuestos han demostrado, en modelos animales, reducir el tamaño de las lesiones endometriales; sin embargo, el uso de estos compuestos en humanos se ve limitado por el intolerable perfil de efectos secundarios que presenta. Los agonistas dopaminérgicos (fármacos con un perfil de tolerabilidad aceptable) han demostrado, en modelos animales, reducir el tamaño de los implantes endometriósicos mediante un mecanismo inhibidor de la angiogénesis (Delgado Rosas et al, 2011; Novella-Maestre et al, 2009). Si bien en estudios en humanos estos fármacos han demostrado reducir el tamaño de las lesiones endometriales de forma significativa, no se ha replicado la observación de disminución de la angiogénesis, lo cual plantea dudas razonables respecto al mecanismo de acción de los mismos (Gómez et al, 2011a). Con el objeto de corroborar el efecto antiangiogénico de los agonistas dopaminérgicos sobre la endometriosis, así como la relevancia biológica de los mismos, se realizó un estudio comparativo entre un agonista dopaminérgico, la cabergolina, un compuesto estándar anti VEGF y placebo, en un modelo murino heterólogo de endometriosis. El estudio se inició con la implantación de fragmentos de endometrio humano marcado con fluorescencia en ratonas inmunodeprimidas previamente ooforectomizadas. Se les administraron los compuestos a estudio y se realizó una monitorización no invasiva de la fluorescencia emitida. Posteriormente se valoraron marcadores específicos de vascularización (expresión proteína VEGFR2), proliferación (Ki-67), apoptosis (TdT-OH# ends) y expresión génica en las lesiones endometriósicas obtenidas. Los agonistas dopaminérgicos demostraron, en nuestro estudio, una reducción del tamaño de la lesión endometriósica similar al producido por el compuesto anti VEGF, así como un efecto antiangiogénico, antiproliferativo e inductor de la apoptosis equiparable a dicho compuesto. El hecho de haber demostrado la potencia antiangiogénica de los agonistas dopaminérgicos al compararlos con un compuesto estándar anti VEGF nos permite corroborar la relevancia significativa estadística y biológica de estos compuestos en su efecto inhibidor de la angiogénesis en modelos animales. Esto nos lleva a sospechar que el motivo por el que no se detectaron cambios a nivel de vascularización en el estudio piloto en humanos (Gómez et al, 2011a) pudiera ser secundario a la destrucción masiva de implantes endometriósicos provocada por el tratamiento con el agonista dopaminérgico, con la consiguiente falta de recuperación de las lesiones. A luz de estos resultados, podemos afirmar que la incongruencia de los resultados obtenidos en estudios previos en modelos animales (Delgado-Rosas et al, 2011; Novella-Maestre et al, 2009) y en el estudio piloto en humanos (Gómez et al, 2011a) con respecto al efecto de los agonistas dopaminérgicos sobre la angiogénesis podría explicarse por la destrucción masiva de lesiones endometriales secundaria al efecto antiproliferativo y antiangiogénico de los agonistas dopaminérgicos sobre las lesiones endometriales.