Role of hepatic p38δ MAPK in liver metabolism

Resumen

El metabolismo hepático es una compleja red reguladora que controla la homeostasis de todo el organismo. Es por tanto crucial entender completamente su función, para comprender mejor los mecanismos que gobiernan la fisiología humana y así encontrar nuevas dianas y tratamientos efectivos para complejas enfermedades metabólicas, como la diabetes tipo 2 y la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), que están alcanzando proporciones pandémicas en la actualidad. Mientras que el papel de las quinasas de estrés c-Jun NH2-terminal (JNK) en hepatocitos ha sido más estudiado, poco se sabe de la función de las quinasas de estrés p38 activadas por mitógenos (MAPK), particularmente el papel de la p38δ MAPK en hepatocitos es desconocido. Sin embargo, ya que la expresión de esta quinasa está aumentada en los hígados de pacientes obesos con EHGNA; p38δ MAPK debe desempeñar una función principal en el metabolismo hepático. Por lo tanto, el objetivo principal de esta tesis fue entender la función de p38δ MAPK en hepatocitos y en el metabolismo hepático; así como su repercusión en la homeostasis global del organismo. También se estudió su función en obesidad, abriendo así la posibilidad de poder ser estudiada como una diana para tratar la diabetes tipo 2 y el EHGNA asociados a la obesidad. En esta tesis demostramos que p38δ MAPK es un regulador clave del metabolismo de la glucosa, siendo esencial para mantener la normoglucemia. Particularmente, p38δ MAPK controla el metabolismo del glucógeno y la glucólisis hepática, mediante la regulación por fosforilación de la proteína glucógeno sintasa 2 (GYS2) y de la 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bifosfatasa 3 (PFKFB3). Hemos visto que ratones que carecen de p38δ MAPK en hepatocitos, tienen reducida la glucogénesis, el contenido de glucógeno hepático y consecuentemente los niveles de glucosa en sangre. Esto protege frente a hiperglucemia cuando los ratones son alimentados con una dieta alta en grasa y colesterol, pero produce hipoglucemia suave cuando tienen una dieta normal. Además, ratones sin p38δ MAPK en hepatocitos alimentados con dieta alta en grasa y colesterol tienen reducida la glucólisis, reduciendo así la síntesis de novo y la acumulación hepática de lípidos, estando por tanto protegidos frente al desarrollo de EHGNA y de resistencia a insulina. Adicionalmente, p38δ MAPK podría tener un papel importante en el metabolismo hepático lipídico, regulando la vía de PPARα y los niveles de FGF21 en plasma. Además, p38δ MAPK debe controlar el uso de diferentes vías de oxidación lipídica. Por último, nuestros datos indican que p38δ MAPK parece tener un papel en el metabolismo hepático de los acil-coenzima A (acil-CoA) de cadena larga y de los diacilglicéridos. Resumiendo, esta Tesis en primer lugar define la función de p38δ MAPK en hepatocitos, identificando nuevos substratos para esta quinasa; ampliando así el conocimiento sobre la compleja red de las quinasas de estrés. En segundo lugar, esta Tesis revela que p38δ MAPK es un regulador metabólico central, controlando principalmente el metabolismo glucídico, pero teniendo también una función en el metabolismo lipídico. Por último, hemos visto que p38δ MAPK puede ser una diana para tratar la diabetes tipo 2 y el EHGNA asociados a la obesidad.