Aportación al estudio de los mecanismos de transducción de la señal de los receptores opioides. (aplicación a los problemas del dolor y de la tolerancia y dependencia a drogas opiáceas)

Resumen

En este trabajo se han estudiado algunos de los mecanismos bioquímicos responsables de la actividad de los agentes opiáceos, utilizando el pez cebra como modelo experimental. Primeramente hemos clonado y caracterizado la pronociceptina y prodinorfina de pez cebra, encontrando en estos precursores nuevas secuencias para péptidos opioides. Seguidamente hemos caracterizado farmacológicamente el péptido Met-encefalina-Gly-Tyr, demostrando que se une a receptores opioides de pez cebra y mamífero, pudiendo actuar como ligando endógeno de los receptores ZFOR1 y ZFOR4. Asimismo, la dinorfina A de pez cebra se une a todos los receptores opioides de pez cebra. El estudio de la internalización del receptor ZFOR4 ha demostrado que este receptor es internalizado por la etorfina y por péptidos endógenos, presentando diferencias en la dosis efectiva media, pero no en la cinética. El receptor ZFOR3 sólo es internalizado por la dinorfina A o por la dinorfina 1-13, con una cinética y dosis efectiva media parecidas a las encontradas para ZFOR4. Los estudios de la activación de las MAP kinasas han demostrado que los receptores ZFOR1 y ZFOR4 activan transitoriamente ERK1/2 tras la unión de etorfina y de péptidos endógenos, observándose la existencia de una actividad constitutiva de estos dos receptores. El receptor ZFOR3 activa las MAP kinasas tras la unión de agonistas y de antagonistas como la naloxona, siendo dicha activación más prolongada en el tiempo. Finalmente podemos señalar que a pesar de las diferencias estructurales, farmacológicas y funcionales entre el sistema opioide del pez cebra y el de mamífero, los procesos de unión y activación de los receptores opioides, así como la transducción de la señal, son semejantes entre estos dos grupos de organismos. Por ello, podemos establecer que el sistema opioide del pez cebra es un buen modelo para el estudio de los mecanismos que rigen la acción de los agentes opioides.