Interaction of opioid and Notch signaling cascades. Implications in dopaminergic development after morphine administration

Resumen

El análisis de la cascada de señalizacion molecular activada por la morfina puede permitir el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas que puedan ser usadas para paliar los efectos derivados del uso de opioides, Los receptores opioides han sido ampliamente estudiados, y su regulación después de su activación podría explicar las bases moleculares de la adicción. De entre todos los cambios ejercidos tras la administración de morfina, los cambios en los niveles de expresión de algunos miRNAs podría explicar como se modifican la expresión de diversos genes tras la activación del receptor opioide mu. Por otra parte, la cascada de señalización Notch está envuelta en la proliferación y diferenciación celular. Estas dos cascadas pueden modular la diferenciación de neuronas dopaminérgicas, directamente relacionados con los centros nerviosos de recompensa y placer. Este trabajo ha demostrado un mecanismo de regulación entre la activación del receptor opioide mu por la morfina y el miRNA-212, que modula la expresión de este receptor. Por otra parte, el dominio intracelular de Notch (NICD) induce cambios en la expresión de este miRNA a través de la unión de la proteína CREB fosforilada (forma activa) a al promotor de ésta molécula. Del mismo modo, la morfina, a través de la proteína NF-kß induce cambios en la expresión del miR-29a, una molécula que es capaz de reducir la actividad de la vía Notch. De esta manera, podemos concluir que estas dos cascadas moleculares muestran una regulación recíproca, y que esta esta mediado por los dos miRNAs estudiados. Por otra parte, hemos demostrado que la vía opioide y la cascada de señalización Notch regulan la diferenciacion dopaminergica en células R1 ES de ratón, mediante la alteración en la expresión de diversos factores de transcripción tales como SIRT1, NGN2, FOXA2, PITX3, NURR1 o TH. Además, estos cambios fueron analizados durante en desarrollo de embriones de pez cebra. Por último, los cambios en los niveles de expresión de estas proteínas pueden explicar la diferencia en la susceptibilidad de estas neuronas al MPTP, una toxina empleada comúnmente como modelo farmacológico de Parkinson. Todos los resultados de esta tesis doctoral tienen como objetivo ampliar las bases moleculares que cursan con la aparición de la adicción, modulando tanto la actividad de la vía opioide como la diferenciación dopaminergíca. Estos resultados son de extremada importancia en la sociedad actual, debido a la problemática causada por el abuso de opioides, especialmente en estados unidos. Por otra parte, estos resultados pueden permitir el desarrollo de nuevas terapias de modulación de la expresión genica en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.