Estudio de los mecanismos moleculares implicados en la activación de stat6 por la interleuquina 4quinasas y proteasas

Resumen

La IL-4 es una citoquina que desempeña un papel importante en la regulación de la respuesta inmune. Su producción está restringida a unos pocos tipos celulares incluyendo linfocitos T, mastocitos, basófilos y eosinofilos activados. Por el contrario, su efecto esta mediado por un receptor que se expresa en la superficie de múltiples tipos celulares lo que ayuda a entender sus amplios efectos biológicos. Esto hace que IL-4 y su maquinaria de señalización se hayan involucrado en el desarrollo de enfermedades alérgicas, autoinmunes y ciertos tipos de cáncer. Numerosos estudios realizados en animales y humanos indican que el factor de transcripción STAT6 es el principal mediador de la IL-4 en estas enfermedades. La activación de este factor de transcripción está estrechamente regulada por una serie de mecanismos incluyendo quinasas, fosfatasas, y proteínas SOCS. Recientes hallazgos sugieren que proteasas también podrían estar implicadas en su regulación. El objetivo de esta tesis fue investigar los mecanismos moleculares implicados en la activación de STAT6 por la IL-4. Para iniciar este trabajo nos basamos en estudios que mostraban un efecto beneficioso de aspirina y otros salicilatos en asma, una enfermedad que representa una seria amenaza para la salud y bienestar de los individuos. Estudios realizados en humanos y en modelos animales indican que la IL-4 tiene un papel central en asma mediado a través del factor de transcripción STAT6. Este trabajo ha permitido descubrir que el efecto beneficioso de aspirina y otros salicilatos en asma puede estar mediado al menos parcialmente por la inhibición de la activación de STAT6 inducida por la IL-4 a través de la inhibición de la quinasa Src. Además se ha demostrado el papel relevante de diversos mecanismos proteolíticos en la regulación de STAT6 mediados a través de calpaínas y agentes alquilantes.