Diferenciación de neuronas peptidergicas en relación a la organización genoarquitectonica del hipotálamo en el ratón

Resumen

La presente tesis constituye un minucioso estudio de las áreas moleculares donde se originan las poblaciones peptidérgicas del hipotálamo que expresan ARNm para la somatostatina (Sst), corticotropina (Crh), hormona liberadora de la hormona del crecimiento (Ghrh) y tirotropina (Trh) y cómo varía la distribución de las mismas a lo largo del desarrollo embrionario de ratón. Los patrones de expresión génica de cada una de estas poblaciones neuronales se comparan con una serie de marcadores moleculares específicos del hipotálamo (Nkx2.1, Otp, Dlx5, entre otros) con el fin de determinar su localización. Como novedad, y a diferencia de otros estudios similares llevados a cabo previamente por neuroanatomistas clásicos, utilizamos el modelo prosomérico como modelo anatómico de referencia. Éste permite, por un lado, analizar con mayor precisión la posición de estas poblaciones hipotalámicas dentro del plan general (bauplan) a lo largo de la ontogenia del ratón, y por otro lado, nos ayuda a entender mejor cómo está organizada y funciona una región cerebral tan compleja como es la región hipotalámica. Los resultados más relevantes de nuestro estudio son los siguientes: 1) En líneas generales, la distribución espacio-temporal de la expresión hipotalámica de Sst, Trh y Ghrh, salvo Crh, es más compleja de lo que se había descrito previamente, particularmente en el hipotálamo basal; 2) Con excepción de Crh, de origen único, existen varios dominios progenitores independientes para cada hormona hipotalámica estudiada, los cuales varían en número, posición y pauta de diferenciación en el tiempo. Las primeras células Trh+, Ghrh+ y Sst+ aparecen en E10.5, mientras que las células Crh+ aparecen más tardíamente, en E13.5; 3) Distinguimos seis áreas progenitoras prenatales distintas de células Sst, cuatro basales y dos alares, dos áreas progenitoras alares de células Trh y otras dos áreas progenitoras de células Ghrh (una alar y otra basal); 4) En general, Otp parece ser un denominador común del entorno molecular asociado a dichos dominios progenitores tanto en el hipotálamo alar o basal. Este determinante genético parece ser clave en la diferenciación de los cuatro subtipos de neuronas secretoras estudiados, si bien otros factores deben estar implicados en la selección final del fenotipo; y 5) La evolución temporal de las poblaciones objeto de estudio sugiere una serie de movimientos o desplazamientos celulares intrahipotalámicos previamente desconocidas. A grandes rasgos, la mayoría de las rutas migratorias radiales o tangenciales postuladas como resultado de nuestro análisis se producen dentro del territorio hipotalámico ya sea peduncular (caudal) o terminal (rostral) donde se han originado las células; y 6) El análisis de las áreas progenitoras alares de los 4 péptidos corrobora la subdivisión dorsoventral del dominio paraventricular peduncular en tres partes o identidades moleculares distintas (dorsal, central y ventral), tal como fue sugerido recientemente por Puelles y colaboradores (2012; modelo prosomérico actualizado). El dominio paraventricular queda caracterizado por la expresión selectiva y temprana de Ghrh, Sst y Trh, mientras que Crh caracteriza su porción central. Tal subdivisión tripartita dorsoventral es menos clara en el estrecho territorio análogo, la porción terminal del territorio paraventricular, aunque la expresión de los péptidos Ghrh, Sst y Trh queda restringida a su porción más ventral. El conocimiento de los orígenes y las posibles rutas migratorias de estas poblaciones celulares proporciona datos relevantes sobre los códigos moleculares subyacentes en el proceso de diferenciación de cada población peptidérgica y nos pueden ayudar a entender mejor la etiología de ciertas patologías relacionadas con el hipotálamo.