Papel del estrés de tipo físico en la aparición de recaídas en la dependencia de morfina

Abstract

Objetivos El objetivo principal de esta tesis doctoral consiste en estudiar la implicación del estrés físico, aplicado mediante la técnica del pinzamiento de cola, en la recaída al síndrome de abstinencia asociada a morfina, así como evaluar la implicación de los de los receptores β-adrenérgicos, y de los receptores del factor liberador de corticotropina (CRF1R) en esta recaída por medio de sus antagonistas propranolol y CP-154,526. Metodología Para ello, hemos aplicado un condicionamiento por aversión de plaza (CPA) con el fin de inducir un síndrome de abstinencia a morfina, así como, posteriormente, asegurar la extinción de dicho condicionamiento para poder provocar la recaída en el mismo a ratones que previamente hemos categorizado por grupos según la aplicación o no del estímulo estresante (TP o CTP), y según el tratamiento farmacológico administrado (Vehículo, propranolol o CP-154,526). Por otro lado, hemos medido la fosforilación de las proteínas ERK1/2 y CREB en distintos núcleos cerebrales (CeA, NAc, BNST, BLA, PVN, VTA y DG) de los sistemas objeto de estudio para comprobar cómo varían en función de los tratamientos recibidos. Resultados Los resultados obtenidos nos muestran que en el grupo que ha recibido el estímulo físico y que no ha sido administrado con ninguno de los antagonistas se produce una recaída con respecto a su grupo control, mientras que los animales que han sido estresados y previamente tratados con antagonistas, no la experimentan. Por otro lado, realizamos el estudio de la fosforilación de proteínas ERK1/2 y CREB en los animales que han recibido el estímulo físico y no han recibido el tratamiento antagonista con respecto a los que sí lo recibieron. En primer lugar, a nivel de CeA observamos un aumento en la fosforilación de las proteínas ERK1/2 y CREB en este grupo. En NAc observamos un aumento en la fosforilación de ERK2, mientras que no se observa este aumento en los niveles de ERK1 y CREB. En el estudio de BNST observamos un aumento en la expresión de ERK1/2 en todos los grupos y de CREB en los ratones tratados con CP-154,526 y propranolol. En cambio, la medición de la fosforilación de ERK1/2 y CREB en BLA nos muestra que no se experimenta aumento en ninguno de los grupos tras la recaída en el síndrome de abstinencia a morfina. En cuanto a PVN y a VTA, experimentan un aumento en la fosforilación de ERK1/2 y CREB en el grupo que recibió el estímulo físico y no fue tratado con respecto a los que recibieron el tratamiento antagonista. Por último, a nivel de DG, observamos un aumento significativo de la fosforilación de CREB. Conclusiones Nuestros resultados sugieren que la administración de naloxona a ratones tratados crónicamente con morfina indujo un síndrome de abstinencia con un efecto aversivo. También, llegamos a la conclusión de que la aplicación de un estímulo estresante (pinzamiento de cola) induce la recaída en el comportamiento aversivo en animales dependientes de morfina, que previamente habían extinguido el comportamiento asociado a dependencia, y que la administración de CP-154,526 y propranolol antagonizaron esta recaída. Por otro lado, observamos que esta recaída produce un aumento en la fosforilación de ERK y CREB en CeA, PVN, VTA y DG, y que tanto CP-154,526 como propranolol son capaces de antagonizarlo. No observamos, sin embargo, estos cambios a nivel de BLA y de NAc. Por último, de estos resultados se deduce que el CRF1R y el receptor β-adrenérgico forman parte del proceso de aprendizaje asociado a las recaídas en los comportamientos aversivos inducidos por estrés y que CP-154,526 y propranolol podrían ser tratamientos adecuados para la prevención en el consumo de sustancias en sujetos adictos.