Caracterización molecular y funcional de las anemias congénitas

Resumen

Las anemias congénitas se clasifican en dos grandes grupos: anemias hemolíticas por alteraciones intrínsecas del hematíe y anemias por insuficiencia medular. Dentro del primer grupo se incluyen: las membranopatías, enzimopatías y hemoglobinopatías, encontrando dentro de este último subgrupo a la enfermedad de células falciformes (ECF) y a las talasemias; incluyendo en el segundo grupo a la anemia congénita sideroblástica (ACS) y a la anemia diseritropoyética congénita. Son enfermedades con afectación multisistémica y gran variedad fenotípica, en la que pacientes con una misma mutación pueden presentar desde anemias leves-moderadas hasta anemias severas con dependencia transfusional desde la infancia. A pesar de conocer bien su etiología, hay muchos factores desconocidos asociados a dicha heterogeneidad clínica, siendo necesario profundizar en el estudio de estos posibles moduladores de la enfermedad para conseguir un mayor entendimiento de la firma génica de estos pacientes. Son enfermedades raras, frecuentemente infradiagnosticadas, lo que dificulta el estudio sobre la verdadera incidencia poblacional de estas enfermedades. En este trabajo, intentaremos profundizar en el estudio de la ECF, la ACS y la talasemia, tratando de esclarecer algunas de las cuestiones planteadas. Como se ha comentado, la ECF es una hemoglobinopatía, de transmisión autosómica recesiva, caracterizada por presentar un estado inflamatorio crónico y crisis vaso-oclusivas de repetición, presentando daño multiorgánico y alta mortalidad infantil. De la necesidad de instaurar un tratamiento precoz y debido al incremento de población endémica en nuestro país, se instaura en 2016 en la Región de Murcia el cribado neonatal. En este estudio, hemos tratado de determinar la incidencia de la ECF y de evaluar su beneficio en la población neonatal de la Región de Murcia. La prevalencia de la ECF en nuestra región ha resultado similar a la de otras regiones de España excepto Madrid y Cataluña, con mayor flujo migratorio. Todos los recién nacidos con ECF recibieron atención terapéutica precoz y todas las parejas de portadores consejo genético. Dentro del grupo de las anemias por insuficiencia medular, encontramos como se ha descrito la ACS. La ACS engloba un grupo heterogéneo de trastornos hematopoyéticos raros y hereditarios que se caracterizan por un acumulo de hierro mitocondrial en los precursores eritroides, lo que conlleva a una sobrecarga férrica y eritropoyesis ineficaz características de esta enfermedad. Recientemente, se ha descrito en modelo animal, que la inhibición de NLRP1 puede tener un impacto significativo sobre la eritropoyesis. Así, en este estudio hemos tratado de caracterizar la posible implicación del inflamasoma en la fisiopatología de un paciente con ACS por mutación en el transportador mitocondrial SLC25A38. Con este estudio, hemos demostrado, por un lado, que la inhibición del inflamasoma aumenta la formación de eritrocitos en un paciente con ACS por mutación en el gen SLC25A38; y, por otro lado, hemos identificado en dicho paciente por NGS una variante de NLRP1 que en combinación con otros factores como la ferroptosis podría agravar su fenotipo clínico, aportando así datos significativos sobre la posible implicación del inflamasoma en la ACS. A pesar de sus diferentes etiologías, las hemoglobinopatías (ECF y talasemias) y la ACS tienen como origen fisiopatológico común la alteración congénita en la eritropoyesis. Para profundizar en su estudio, hemos analizado el transcriptoma de diez pacientes con talasemia, cuatro pacientes con ECF y un paciente con ACS por medio de la técnica Quant 3' mRNA-Sequencing. Nuestros resultados han demostrado una expresión claramente diferenciada entre pacientes y controles sanos, revelando una expresión incrementada en los genes relacionados con el metabolismo glucolítico y oxidativo, genes de membrana y eritropoyesis en todos los pacientes estudiados a excepción del paciente con ACS, que muestra un patrón de expresión génica único en comparación con el resto de las anemias congénitas estudiadas.