Substance use disorders, memory and neural plasticityDopamine D3 receptor as a potential therapeutical target to avoid drug relapses. Epigenetic and neurobiological mechanisms
- María Cristina Núñez Parra Director
Defence university: Universidad de Murcia
Fecha de defensa: 14 November 2024
- Carmen Ferrer Pérez Chair
- Maria del Pilar Aroca Tejedor Secretary
- Kristoffer Sahlhom Committee member
Type: Thesis
Abstract
Los trastornos por abuso de sustancias (TAS) son conductas derivadas del consumo mantenido de drogas, a pesar de las consecuencias negativas, para evitar el síndrome de abstinencia. La vía mesocorticolímbica juega un papel fundamental en la regulación de los efectos reforzadores de las drogas, donde los núcleos relacionados con la memoria, como la amígdala, el hipocampo y la corteza infralímbica (IL), reciben inervaciones dopaminérgicas del área tegmental ventral, donde estas sustancias ejercen sus efectos. Así, existe una conexión entre memoria y los TAS, por la que las drogas y sus asociaciones con el entorno pueden desencadenar recaídas en su consumo. Actualmente, las terapias de extinción de las memorias asociadas a las drogas son poco eficaces. Estudios recientes sugieren la participación del receptor de dopamina de tipo 3 (D3R) en el procesamiento de estas memorias. En esta Tesis Doctoral hemos explorado algunos eventos neurobiológicos subyacentes en la recuperación de los recuerdos aversivos de abstinencia de morfina y su extinción en núcleos relacionados con memoria emocional (amígdala basolateral, BLA) y declarativa (hipocampo). Hemos evaluado la actividad de la vía mTOR y sus proteínas sinápticas aguas-abajo (Arc, Homer1 y GluN1). Además, dado que las marcas epigenéticas pueden ser estables y podrían participar en el procesamiento de los recuerdos relacionados con las drogas, estudiamos la expresión de los niveles de la histona 4 acetilada en la lisina 5 (H4K5ac) y su factor de transcripción activador, Brd4 fosforilado (p-Brd4), así como el efecto transcripcional en algunos genes diana y el componente remodelador de la cromatina Smarcc1. En línea con investigaciones previas de nuestro laboratorio, exploramos el efecto del antagonismo de D3R sobre la reinstauración del comportamiento de búsqueda de cocaína inducido por estrés, así como su impacto en las cascadas acopladas en BLA y giro dentado (DG). Además, estudiamos el impacto de antagonistas de D3R en la extinción de los recuerdos aversivos de la abstinencia de morfina. Aquí, evaluamos la expresión de D3R y el posible impacto en la función glial en varias áreas mesocorticolímbicas. Para desarrollar este trabajo, hemos utilizado modelos conductuales en roedores (paradigmas de aversión y preferencia condicionada de lugar -CPA, CPP-) y técnicas moleculares (western blot, radioinmunoensayo, reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa e inmunofluorescencia). Nuestros resultados muestran la regulación de la actividad de la vía mTOR junto a variación en la expresión de moléculas sinápticas durante la recuperación y extinción de estas memorias aversivas. Paralelamente, observamos un aumento de p-Brd4 y H4K5ac en BLA e hipocampo, que vuelven a niveles control tras la extinción. Sin embargo, la transcripción de sus genes diana no cambiaron, lo que sugiere un mecanismo de regulación transcripcional complejo. Además, nuestro trabajo apoya el uso de antagonistas de D3R para prevenir la recaída en comportamientos de búsqueda de cocaína inducidos por estímulos estresantes y muestra una modulación compleja de las vías acopladas a D3R dependiendo del tipo de estrés que la desencadene en BLA y DG. Asimismo, este proyecto avala la eficacia del antagonismo de D3R para acelerar la extinción de las conductas de búsqueda de drogas asociadas con el refuerzo negativo de los opiáceos, pero a través de la regulación motivacional en lugar de la mejora cognitiva. El entrenamiento conductual redujo significativamente la expresión del receptor D3R en el IL y el estriado dorsal, lo que indica su participación en la extinción de las memorias asociadas a la abstinencia de morfina. Además, la disminución de los niveles de marcadores de activación microglial y sus alteraciones morfológicas después del bloqueo de D3R en IL y NAc revelan que mecanismos neuroinflamatorios participan en los efectos del receptor D3.